Volumen 83 N° 3
Año 2018

REV CHIL OBSTET GINECOL 2018; 83(3): 257-265
Artículo de investigación

Utilidad diagnóstica de la relación neutrófilos/linfocitos en embarazadas con preeclampsia.

Eduardo Reyna-Villasmil, Jorly Mejia-Montilla, Nadia Reyna-Villasmil, Duly Torres-Cepeda, Andreina Fernández-Ramírez

Resumen

OBJETIVO: Establecer la utilidad diagnóstica de la relación neutrófilos/linfocitos en embarazadas con preeclampsia.
MÉTODOS: Se realizó un estudio de casos y controles en el Hospital Central “Dr. Urquinaona”, Maracaibo, Venezuela. Se seleccionó un total de 180 embarazadas. Se incluyeron 90 preeclámpticas como grupo de estudio (grupo A) y un grupo de control seleccionado por tener edad e índice de masa corporal similares al grupo de estudio, que consistió en 90 embarazadas normotensas sanas (grupo B). Se determinaron las características generales, valores de la relación neutrófilos/linfocitos y eficacia diagnóstica.
RESULTADOS: Las pacientes del grupo A presentaron valores significativamente más altos de leucocitos y neutrófilos comparado con las pacientes del grupo B (p < 0,05). Por otra parte, las pacientes del grupo A presentaron valores más bajos de linfocitos comparado con las pacientes del grupo B (p < 0,001). Se encontraron diferencias estadísticamente significativas en la relación neutrófilos/linfocitos entre las pacientes del grupo A (4.0 +/- 1,3) comprado con las pacientes del grupo B (2,9 +/- 0,9; p < 0,001). Un valor de corte de la relación neutrófilos/linfocitos de 3,4 presentó un valor por debajo de la curva de 0,96, sensibilidad del 92,2%, especificidad del 87,8%, valor predictivo positivo del 88,3% y valor predictivo negativo del 91,9%, con una exactitud diagnóstica del 90,0%.
CONCLUSIÓN: La relación neutrófilos/linfocitos es una herramienta útil en el diagnóstico de preeclampsia, ya que las pacientes con el síndrome presentan concentraciones significativamente más elevadas que las embarazadas controles normotensas.

PALABRAS CLAVE: Relación neutrófilos/linfocitos; Preeclampsia; Diagnóstico; Embarazo.

Summary

OBJECTIVE: To establish the diagnostic utility of the neutrophil/lymphocyte ratio in pregnant women with preeclampsia.

METHODS: A case-control study was conducted at the Central Hospital "Dr. Urquinaona", Maracaibo, Venezuela. A total of 180 pregnant women were selected. We included 90 preeclamptic patients as a study group (group A) and a control group selected for having age and body mass index similar to the study group, which consisted of 90 healthy normotensive pregnant women (group B). The general characteristics, values of the neutrophil/lymphocyte ratio and diagnostic efficacy were determined.
RESULTS: Patients in group A had significantly higher values of leukocytes and neutrophils compared to patients in group B (p < 0.05). On the other hand, patients in group A had lower lymphocyte values compared to patients in group B (p <0.001). Statistically significant differences were found in the neutrophil/lymphocyte ratio between patients in group A (4.0 +/- 1.3) compared with patients in group B (2.9 +/- 0.9, p <0.001). A cut-off value of the neutrophil/lymphocyte ratio of 3.4 showed a value under the curve of 0.96, sensitivity of 92.2%, specificity of 87.8%, positive predictive value of 88.3% and negative predictive value of 91.9%, with a diagnostic accuracy of 90.0%.
CONCLUSION: The neutrophil/lymphocyte ratio is a useful tool in the diagnosis of preeclampsia, since the patients with the syndrome have significantly higher concentrations than the normotensive controls.

KEY WORDS: Neutrophil/lymphocyte ratio; Preeclampsia; Diagnosis; Pregnancy

INTRODUCCIÓN
La preeclampsia es un trastorno que afecta 4 - 6% de todos los embarazos 1. Aunque los mecanismos responsables de su etiología no se han definido claramente, la inflamación, disfunción endotelial, angiogénesis, placentación inapropiada, estrés oxidativo, factores inmunológicos y genéticos son componentes esenciales para el desarrollo del síndrome 2.


Aunque la preeclampsia es exclusiva del embarazo en humanos, comparte características fisiopatológicas y factores de riesgo (hipertensión, diabetes, dislipidemia y obesidad) con los trastornos cardiovasculares en adultos. La disfunción endotelial y la inflamación son mecanismos importantes para el inicio y desarrollo de ambas condiciones 3. Además, los cambios inmunes son fundamentales en la aparición y desarrollo del síndrome hipertensivo del embarazo. Se ha sugerido que la activación excesiva y respuesta inmunológica exagerada por parte de neutrófilos y linfocitos producen liberación de citoquinas inflamatorias y auto-anticuerpos que conducen a inflamación y disfunción endotelial 4.


Además de los probables efectos individuales de neutrófilos y linfocitos en la preeclampsia, la relación de neutrófilos/linfocitos (RNL) ha sido propuesta como un nuevo indicador de aumento de la inflamación sistémica. Su valor predictivo y pronóstico se ha demostrado en varias enfermedades cardiovasculares, como hipertensión, severidad de la enfermedad cardiaca coronaria, mortalidad a largo plazo en pacientes sometidos a intervención coronaria percutánea primaria y mortalidad cardíaca en pacientes con enfermedad arterial coronaria estable 5,6.


La RNL se ha utilizado para predecir el desarrollo y la severidad de la preeclampsia. Sin embargo, hasta el momento, existen resultados controversiales y contradictorios sobre su capacidad de discriminación y diagnóstico en embarazadas con signos y síntomas establecidos del sindrome 7. Por lo tanto, el objetivo del estudio fue establecer la utilidad de la relación neutrófilos/linfocitos en el diagnóstico de preeclampsia.


MÉTODOS


Se realizó un estudio de casos y controles entre enero del 2014 y febrero del 2017 que incluyó mujeres con embarazos simples que fueron atendidas en el Hospital Central “Dr. Urquinaona”, Maracaibo, Venezuela. La investigación fue aprobada por el Comité de Ética e Investigación del hospital y se obtuvo consentimiento por escrito de todas las pacientes.


Se seleccionó un total de 180 embarazadas de las cuales 90 preeclámpticas fueron seleccionadas como casos (grupo A), las cuales fueron seleccionadas en forma aleatoria y consecutiva para compararlo con un grupo control que fue seleccionado por tener edad materna e índice de masa corporal al momento de la selección similar al grupo de estudio y consistió en 90 embarazadas normotensas sanas (grupo B).


Se excluyó a las embarazadas con polihidramnios, hemorragia del tercer trimestre (desprendimiento prematuro de placenta, placenta previa), sospecha de restricción del crecimiento intrauterino del feto (circunferencia cefálica, circunferencia abdominal y longitud del fémur menor del percentil 10 de referencia con confirmación posnatal de peso menor al percentil 10 de referencia), síndrome de HELLP, alteraciones de la frecuencia cardiaca fetal, gestaciones múltiples, presencia de infección intrauterina o materna activa, enfermedad hipertensiva crónica (hipertensión antes de las 20 semanas de embarazo), enfermedad cardiaca, hematológicas, hepática, renal o sistémica crónica, diabetes mellitus pre o gestacional, hábito tabáquico, aquellas embarazadas en las cuales no se pudo obtener muestras de sangre y en las que hayan utilizado medicamentos que alteren la concentración de plaquetas (por ejemplo, antihipertensivos, expansores plasmáticos). También se excluyó a las pacientes que se negaron a participar en la investigación.


La preeclampsia se definió como presión arterial sistólica de 140 mm de Hg o más, o presión arterial diastólica de 90 mm de Hg o más, confirmada por 6 h o más de diferencia, mientras que la proteinuria se definió como 300 mg o más de proteína en una muestra de 24 horas, o 1-2 cruces de proteinuria en un examen cualitativo después de las 20 semanas de gestación. La presión sanguínea se midió en posición sentada después de 15 minutos de descanso usando un esfigmógrafo de mercurio estándar con un manguito de 14 centímetros. La presión arterial sistólica y diastólica (tomada en relación con el quinto ruido de Korotkoff) se ubicó con relación al punto de 2 mm de Hg más cercano. El método palpatorio se utilizó para verificar las lecturas auscultatorias de la presión arterial sistólica. Las presiones arteriales sistólica y diastólica se calcularon del promedio de la presión arterial de cada brazo.


Se recolectaron 10 ml de sangre de la vena antecubital en todas las pacientes de ambos grupos para realizar una única determinación al momento del ingreso y antes de la atención del parto e inicio de cualquier tratamiento médico. Estas muestras se colocaron en un tubo de vidrio seco, estéril y almacenado a temperatura ambiente y protegidos de la luz ultravioleta. Posteriormente fueron centrifugados a 1600 rpm por 10 minutos y separados en alícuotas y se almacenaron a -70º C hasta el momento del análisis.


Las mediciones de hemoglobina y plaquetas se realizaron utilizando un analizador cuantitativo automático de hematología LH75 (Beckman Coulter Inc®., EE.UU.). Las concentraciones séricas de ácido úrico y creatinina también se determinaron por espectrofotometría con un kit comercial (DiaSys Diagnostic Systems®, Alemania) con una sensibilidad de 0,01 mg/dL y 0,1 mg/dL, respectivamente. La proteinuria se determinó en una muestra de orina de 24 h y se almacenó a −20ºC. Los valores se determinaron por medio de una prueba turbidimétrica (Raichem®, EE.UU.). Los coeficientes de variación inter e intraensayo fueron menores del 5 y el 7%, respectivamente.


Las concentraciones de aspartato aminotransferasa y alanino aminotransferasa se midieron por el método de espectofotometría usando kits comerciales (DiaSys Diagnostic Systems®, Alemania) con sensibilidad de 4 UI/L y 2 UI/L, respectivamente. Los recuentos totales y diferenciales de leucocitos se midieron utilizando un analizador de hematología automático Abbott Cell-Dyn 3700 (Abbott Laboratory®, EE.UU). Se usaron recuentos absolutos (células x 103/mL) de células en los análisis. La RNL fue determinada utilizando estos valores.


Los datos se presentan como valores promedios +/- desviación estándar. Se verificó la normalidad de los datos antes del análisis estadístico utilizando la prueba de Kolmogorov-Smirnov. Las comparaciones de las variables continuas entre los dos grupos distribuidas normalmente se compararon usando la prueba t para muestras no relacionadas, mientras que la prueba U de Mann-Whitney se utilizó para aquellas variables con distribución diferente a la normal. Se utilizó la prueba de Pearson o Spearman, dependiendo de la distribución de los datos, para establecer la correlación entre la presión arterial, valores de los parámetros de laboratorio y peso del recién nacido con los valores la RNL. El valor de corte óptimo de la RNL para discriminar entre los grupos de casos y controles se realizó por el análisis del área bajo la curva de la función operador-respuesta como la suma máxima de sensibilidad y especificidad para una prueba significativa. La sensibilidad, especificidad, valores predictivos positivo y negativo se calcularon para el mejor valor de corte. Se consideró p < 0,05 como estadísticamente significativa.


RESULTADOS


Las características de las preeclámpticas (grupo A) y las embarazadas normotensas (grupo B) se muestran en la tabla 1. En el grupo de pacientes en el grupo A se diagnosticaron 59 pacientes (64,8%) con preeclampsia leve y 31 pacientes (34,4%) con preeclampsia grave. No se encontraron diferencias estadísticamente significativas con relación a la edad materna, edad gestacional al momento del parto e índice de masa corporal materno (p = ns), pero si encontraron diferencias estadísticamente significativas en los valores de la presión arterial sistólica, presión arterial diastólica y peso del recién nacido (p < 0,001).


En la tabla 2 se muestran los valores de laboratorio de cada uno de los grupos. Las concentraciones de hemoglobina, plaquetas, transaminasas, creatinina, ácido úrico y proteinuria fueron significativamente más altas en las pacientes del grupo A comparado con las pacientes del grupo B (p < 0,001). Las pacientes del grupo A presentaron valores significativamente más altos de leucocitos (9,8 +/- 1,7 x 103/mL) y neutrófilos (7,7 +/- 1,5 x 103/mL) comparado con las pacientes del grupo B (9,3 +/- 1,4 x 103/mL y 6,5 +/- 1,2 x 103/mL, respectivamente; p < 0,05). Por otra parte, las pacientes del grupo A presentaron valores más bajos de linfocitos (2,0 +/- 0,5 x 103/mL) comparado con las pacientes del grupo B (2,4 +/- 0,5 x 103/mL; p < 0,001). Se encontraron diferencias estadísticamente significativas en la RNL entre las pacientes del grupo A (4.0 +/- 1,3) y las pacientes del grupo B (2,9 +/- 0,9; p < 0,001; figura 1).


Al correlacionar los valores de la RNL con los valores de presión arterial, se observaron correlaciones significativas con los valores de presión arterial sistólica y diastólica en forma global (p < 0,05). Sin embargo, no se encontró correlación con la presión arterial sistólica y diastólica en cada uno de los grupos de forma individual (p = ns). Tampoco mostraron correlaciones significativas con ninguno de los otros parámetros de laboratorio en las preeclámpticas (p = ns). No se encontraron correlaciones significativas con el peso del recién nacido en ninguno de los dos grupos (para el grupo de casos r = -0,076 y para el grupo control r = 0,042; p = ns para ambos).


Al analizar la capacidad del valor de corte de 3,4 para la RNL en el diagnóstico de preeclampsia (figura 2) se observó que el área bajo la curva fue de 0,97 (intervalo de confianza [IC] del 95%; 0,94 - 0,98) con sensibilidad del 92,2 (IC del 95%; 84,8 – 96,2), especificidad del 87,8% (IC del 95%; 79,4 – 93,0), valor predictivo positivo del 88,3% (IC del 95%; 80,2 – 93,3%) y valor predictivo negativo del 91,9% (IC del 95%; 84,1 – 96,0%). La relación de probabilidad positiva fue de 7,545 (IC del 95%; 4,464 – 13,281) y la relación de probabilidad negativa fue de 0,088 (IC del 95%; 0,043 – 0,173). La exactitud diagnóstica de la prueba fue de 90,0%.


DISCUSIÓN


Los resultados de la investigación demuestran que los valores de la RNL pueden ser de utilidad en el diagnóstico de la preeclampsia, ya que tienen una buena capacidad de discriminación. Un mayor número de neutrófilos circulantes y una disminución de los linfocitos son indicadores de riesgo de eventos cardiovasculares 8. La utilidad propuesta de los valores de RNL elevados es que combina la capacidad de predicción de dos subtipos de leucocitos en un único factor de riesgo 9.
El embarazo es una condición inflamatoria controlada. La activación inflamatoria fisiológica que ocurre en el embarazo normal aumenta de manera excesiva en la preeclampsia. Las anomalías más aceptadas en la fisiopatología de la preeclampsia incluyen disfunción endotelial, alteración de la angiogénesis e inflamación de bajo grado. El aumento de las concentraciones de citoquinas pro-inflamatorias produce generación de radicales libre y estrés oxidativo, llevando a lesión endotelial 10. Se ha sugerido que varios factores, incluidos activación de las células inflamatorias y posibles cambios inmunológicos, en los que tanto neutrófilos como linfocitos participan, liberando citoquinas y auto-anticuerpos 11. Existe evidencia que algunos marcadores de respuesta inflamatoria sistémica obtenidos de muestras rutinarias de hematología en sangre periférica, como la RNL, tienen valor pronóstico y predictivo en enfermedades benignas y malignas, como neoplasias ginecológicas y enfermedades inflamatorias en las que se observan alteraciones del contaje de células inmunes 12,13.


Los leucocitos circulantes maternos se activan en el embarazo y su actividad es aún mayor en la preeclampsia 14. Por lo tanto, estas células activadas podrían ser responsables de la disfunción vascular asociada al síndrome 15. Los macrófagos en la placa aterosclerótica tienen un papel como células espumosas, mientras que los linfocitos son parte del sistema inmune adaptativo produciendo anticuerpos 16. Los neutrófilos son la primera línea de defensa contra la infección en el sitio de la lesión, pero también infiltran el tejido vascular sistémico en preeclámpticas, causando inflamación vascular 7. En las preeclámpticas es probable que se activen en el espacio intervelloso al estar expuestos a lípidos oxidados secretados por la placenta 17. Además, los neutrófilos obtenidos de preeclámpticas expresan significativamente más ciclooxigenasa-2, que regula la liberación de tromboxano, factor de necrosis tumoral alfa y superóxido, que los aquellos obtenidos de mujeres embarazadas normotensas o mujeres sanas no embarazadas 18. Sin embargo, los mecanismos responsables de estos cambios no se conocen completamente 19.
Canzoneri y cols. 20 encontraron que el recuento total de leucocitos aumentó significativamente en las preeclámpticas severas en comparación con preeclámpticas leves y embarazadas normales. Ese aumento en el recuento total de leucocitos se debió principalmente al aumento en el número de neutrófilos. Se ha informado que el número de neutrófilos aumenta 2,5 veces a las 30 semanas de gestación durante el embarazo normal y aumenta aún más en las preeclámpticas, sin diferencias significativas en recuentos de monocitos y basófilos, acompañado de disminución del recuento absoluto de linfocitos comparado con las embarazadas sin complicaciones 21. Este aumento en el número de neutrófilos durante el embarazo puede ser el resultado del aumento de las concentraciones de factores estimulantes de colonias y de ácido araquidónico circulante 22,23.


Se ha considerado que la RNL podría ser un marcador para predecir la aparición y severidad de la preeclampsia. Aunque esta investigación demostró que su determinación puede tener utilidad diagnostica, otros estudios han reportado resultados contrarios 7,24-28. Dos estudios previos 25,27 encontraron que el valor de la RNL era más alta en las preeclámpticas comparado con los controles, pero no encontraron diferencias significativas entre los grupos. Estos resultados fueron contrarios a los resultados de la presente investigación. Otras investigaciones han demostraron que la RNL en preeclámpticas era significativamente mayor comparado con los controles 24,26,28. De igual forma, existe evidencia que demuestra que los valores podrían predecir la gravedad de la enfermedad 26. También se ha sugerido que el aumento del valor de RNL en las preeclámpticas representa un predictor independiente de la severidad de la enfermedad 28.


Existe evidencia que propone a la RNL como un factor pronóstico de los trastornos cardiovasculares, ya que las diferencias significativas en el aumento de esta relación se asocian con mayor riesgo de morbimortalidad cardiovascular 29. Por esta razón, se considera que este marcador hematológico económico y no invasivo puede ser importante para la evaluación del riesgo y el diagnóstico en las preeclámpticas, al igual que un factor pronóstico enfermedades cardiovasculares futuras. Se deben realizar nuevas investigaciones para establecer el papel de la RNL en otras condiciones inflamatorias del embarazo.


CONCLUSIÓN


Los resultados de la investigación sugieren que la relación neutrófilos/linfocitos es una herramienta útil en el diagnóstico de preeclampsia, ya que las pacientes con el síndrome presentan concentraciones significativamente más elevadas del valor absoluto de neutrófilos y linfocitos comparado con las embarazadas controles normotensas.

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Imágenes

Tabla 2. Características de laboratorio..

Figura 1. Valores de la relación neutrófilos/linfocitos en cada uno de los grupos de estudio..

Figura 2. Curva operador-receptor de la relación neutrófilos/linfocitos . para el diagnóstico de preeclampsia.